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  一个人体体内的所有细胞都含有相同的遗传物质。因此,细胞之间的差异都仅仅取决于哪些基因被表达了,或者说被“开启”了。在所有细胞中,干细胞是一类非常特殊的细胞,它们在生命之初具有发育成体内任何特定细胞的潜能。因此,一些一直困扰着研究人员的基本问题便是:是什么决定了干细胞的命运?这些细胞又是何时以及如何丧失发育成其他细胞的潜力的

  现在,一项新的研究让我们对基因是如何“开启”和“关闭”基因,以及如何在发育成某种特定细胞的过程中“忘记过去”有了新的认识。30 多年来,人们一直认为那种被称为转录因子的蛋白质是基因表达的引擎,它通过打开和关闭基因来触发所有的变化。而哥本哈根大学的研究人员发现,转录因子在这个过程中所起的作用比想象中还要大得多。新的发现被发表在了近期的《自然》杂志上。

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  过去我们认为,转录因子驱动着决定基因是否表达,以及随后被翻译成相应蛋白质的过程。而新的结果表明,转录因子更像是细胞的记忆。只要转录因子与一个基因相连,那么这个基因就可以被读取,或者说被打开,但细胞所接收到的外部信号似乎决定了是否开启或关闭这个基因。一旦转录因子“离开”,这些细胞便再也不可以回到原来的样子。

  从事干细胞研究的研究者认为,细胞如何缓慢地从一种状态发展到另一种状态是理解多细胞生物的细胞行为的关键。这也是为何他们一直在不断地尝试使用各种技术,将人体的这些最基本的细胞培育成各种特定类型的细胞,以求可以用它们来再生受损组织。然而,到目前为止,对能够使细胞发生“身份”转换所需的信号进行研究是件极其困难的事,因为我们很难让培养皿中的所有细胞同时做相同的事。

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  在新的实验中,研究人员发展了一个干细胞模型来模拟细胞对信号的反应,并首次将它用来精确地确定一个基因在对干细胞信号的反应中被打开和关闭时的事件顺序。他们成功地描述了基因是如何开启和关闭的,以及在什么情况下一个细胞可以朝着某个特定方向发展,然后再选择回到起点。

  在这项研究中,他们需要使用先进的质谱法来测量细胞中的蛋白质是如何被磷酸化作用修饰的。这种方法使他们能对细胞内的单个蛋白质是如何对外界信号作出反应的提供独特而深入的描述。

  他们得到了令人惊讶的结果。在此之前,过去对细胞转录过程的顺序测量虽然无法像新研究所做到的那样精确,但其基本原理是,转录因子包含了启动单个基因转录所必需的开关。但对于胚胎干细胞来说,情况就不同了。

  结果显示,转录因子仍然是开启了基因表达的一个关键信号,但它们并不像之前所认为的那样驱动了这一过程。而是当它们存在时,基因就可以被读取,并且在基因被读取之后依旧会持续保留一段时间;当它们消失之后,可以读取基因的窗口就会被再次关闭。我们可以把它比作是飞机飞过时,在天空中留下的蒸汽轨迹——它们会逗留一段时间,然后慢慢消散。

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  这是一项非常基础的发现,它改变了分子生物学中的一些基本假设,对于干细胞研究和癌症生物学来说有着至关重要的意义。它们为细胞是如何发育的,在发育过程中的哪些通路决定了细胞何时开始变化,以及何时抵达一个不可逆的点提供了新的见解。所涉及到的这些通路在癌症中经常发生突变,因此新的发现对恶性肿瘤的研究也具有一定价值。

  例如在这项研究中,他们重点关注了成纤维细胞生长因子(FGF)-胞外信号调节激酶(ERK)的信号通路,这是从细胞表面受体到细胞核内 DNA 的信号通路。这一通路在许多不同类型的癌症中是调节异常的。因此,通过这项研究中的许多数据,科学家讲可以了解癌症生物学的各个方面,为研究癌细胞中这一信号通路的提供新的方法。